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Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2018-09-15 - 2021-09-14

Biopharmazeutische Prozessentwicklung und Produktion ist bis data sehr empiriegetrieben. Eine große Zahl an Experimenten und die zugehörigen Daten von Analysenmethoden sowie aus Monitoringprozessen werden erhoben, um die strikten behördlichen Auflagen zur Gewährleistung der Produktqualität und damit der Patientensicherheit zu erfüllen. Statistik wiederum erlaubt die Extraktion von Informationen aus zuvor unorganisiert erscheinenden Datensätzen. Statistische Methoden ermöglichen die Beurteilung von Zusammenhängen zwischen verschiedenen Parametern und ob diese zuvor erstellte Theorien oder Hypothesen tatsächlich unterstützen. Statistische Beurteilung von Daten um die Präzision, Genauigkeit, Reproduzierbarkeit und Robustheit von Messungen einzustufen gehört mittlerweile zum Alltag. Vorhanden Methoden reichen von einfachen Kalkulationen von Mittelwert und Standardabweichung hin zu komplexen Anwendung wie der Variablenselektion aus mulit-dimensionalen Datensets oder der Hybridmodellierung, welche die Kombination verschiedenster Datenquellen ermöglicht. Innerhalb der biopharmazeutischen Industrie haben sich in den letzten Jahren Hochdurchsatzmethoden sowohl für die Prozessentwicklung als auch für die zugehörige Analytik etabliert. Diese generieren in kurzer Zeit und mit geringem Materialaufwand unter Verwendung von parallelen Versuchen in Mikroreaktoren eine Unzahl an Daten, die es zu bewerten gilt. 2004 initiierte dieFDA die Einführung der Quality-by-Design Strategie in der biopharmazeutischen Industrie, um eine prozessbedingte Qualitätssicherung zu ermöglichen. Die Grundlage für eine solche Prozessführung veränderte den Stellenwert von Dateninterpretation in diesem Industriezweig vehement, Modellierungsstrategien für Prozessschritten werden benötigt, Vorhersagen und Beurteilung von Daten sollten in Echtzeit möglich sein. Einerseits die explosionsartige Zunahme und Datenmengen, andererseits die weitaus höhere Komplexität an geforderten statistischen Methoden um den Anforderung der Quality-by-Design Strategie gerecht werden zu können, macht eine intensive Auseinandersetzung mit Statistik und deren Anwendungsmöglichkeiten im biopharmazeutischen Bereich notwendig. Um dem gerecht zu werden, werden im vorliegenden Projekt in einer Zusammenarbeit des Departments für Biotechnologie, des Institutes für Statistik und dem Process Science Department der Firma Boehringer Ingelheim RCV Strategien für die statistische Bewertung von Daten im Bereich der Proteinaufreinigung (Downstream Processing) entwickelt.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2018-07-01 - 2021-06-30

Historische und klinische Daten haben aufgezeigt, dass Infektionen mit Grippeviren einen idealen Nährboden für bakterielle Superinfektionen bieten. Retrospektive Untersuchungen von Patientenproben der verheerendsten Influenza Pandemien, der „Spanischen Grippe“ 1918/19 und der „Asiatischen Grippe“ 1957/58, haben gezeigt, dass Bakterien für die hohe Sterblichkeitsrate verantwortlich waren. Als Erreger konnten hier größtenteils Staphylococcus aureus und Streptococcus pneumoniae nachgewiesen werden. Eine Impfung bietet den besten Schutz vor einer Infektionskrankheit. Für S.aureus gibt es aktuell jedoch keine Prophylaxis und S. pneumoniae Impfstoffe haben sich in der Vergangenheit als wenig effektiv erwiesen. Darüber hinaus ist die Zahl der isolierten Antibiotika-resistenten Keime alarmierend hoch. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass sich bakterielle Sekundärinfektionen eindämmen lassen, wenn man das Ausmaß einer vorangehenden Grippeinfektion mittels Impfung einschränkt. Somit stellen Grippeimpfstoffe aktuell unser vielversprechendstes Hilfsmittel zur Vorbeugung bakterieller Komplikationen dar. Verfügbare Influenzaimpfstoffe liefern jedoch nur Schutz vor Infektionen mit sehr ähnlichen Influenzaviren. Mutierte oder neue Virusstämme haben daher auch nach einer Impfung die Möglichkeit Krankheiten auszulösen und Patienten für bakterielle Superinfektionen anfällig zu machen. Drei Viruskomponenten sollen in dieser tödlichen Synergie der beiden Erreger eine tragende Rolle innehaben – das Influenza Oberflächenprotein Neuraminidase und die nicht-strukturellen Virusproteine NS1 und PB1-F2. Diese Virusbestandteile sind entweder für Modifikationen des Lungengewebes verantwortlich, welche eine Bakterienbesiedlung erleichtern oder die Abwehrreaktionen des Patienten unterdrücken, die das Immunsystem normalerweise gegen eine folgende Infektion mit Bakterien einleiten würde. In herkömmlichen Influenzaimpfstoffen ist die Menge dieser Synergiefaktoren entweder nicht standardisiert oder sind diese sind überhaupt abwesend. Wir nehmen jedoch an, dass die durch diese Komponenten ausgelöste Immunantwort eine tragende Rolle bei der Bekämpfung bakterieller Superinfektionen hätte. In unserem Testansatz wollen wir die Rolle der Viruskomponenten NA, NS1 und PB1-F2 für die Vermittlung von Immunität gegen bakterielle Superinfektionen testen. Um dies zu prüfen stellen wir Virus-ähnliche Partikel her, welche einem authentischen Virus strukturell ähneln, jedoch nicht infektiös sind. Der Hauptbestandteil diese Virus-ähnlichen Partikel ist das Influenza Hemagglutinin, welches auch die einzig standardisierte Komponente herkömmlicher Impfstoffe ist. Diese Partikel werden mit unterschiedlichen Konzentrationen an Synergiefaktoren versetzt und zur Immunisierung von Mäusen verwendet. Die Effizienz dieser Immunantwort wir einem besonderen Härtetest unterzogen. Wir imitieren den Umstand einer Impfstoff-Fehlanpassung und versetzen dabei immuniserte Mäuse vor der bakterielle Infektion mit S.aureus und S,pneumoniae einem heterologen Grippevirus. Weiters testen wir, ob die induzierte Immunantwort tatsächlich Auswirkung auf die synergistischen Mechanismen, wie die Veränderung des Lungengewebes sowie der angeborenen Immunität haben.
Forschungsprojekt aus §26 oder §27 Mitteln
Laufzeit : 2018-05-01 - 2021-04-30

Wir konnten bereits zeigen, dass die Entfernung des Nsun5-Gens die Lebensspanne von Hefe, Fadenwurm und Fruchtfliege verlängert, sowie deren Stress-Resistenz erhöht. Daten aus höheren Organismen, wie beispielsweise Wirbeltieren, liegen allerdings noch nicht vor. Daher ist die Erforschung der Funktionen von Nsun5 in Mäusen beiderlei Geschlechts das Ziel des Projekts, speziell in Bezug auf Lebensspanne und Gesundheit im fortgeschrittenen Alter der Versuchstiere. Weiters wird untersucht, wie Nsun5 die allgemeine und spezifische Synthese von Proteinen moduliert. Damit ist die Nsun5 knockout Maus das erste Wirbeltiermodell, in dem die Auswirkung einer einzelnen ribosomalen RNA Modifikation auf den biologischen Alterungsprozess von Zellen und den gesamten Organismus untersucht werden kann. Diese Charakterisierung von Nsun5 in der Maus ist die Voraussetzung für eine mögliche spätere Anwendung am Menschen. Selektive Blockierung von Nsun5 könnte ev. in Zukunft dazu dienen, das Auftreten alterungs-assozierte Erkrankungen zu verzögern oder zu mildern.

Betreute Hochschulschriften